方案偏离PD（Protocol Deviation）

方案偏离英文缩写PD，英文全称Protocol Deviation，是指任何偏离和不遵循经伦理委员会批准的试验方案、操作流程的行为。

一般来说，这种偏离不会对受试者的安全和获益产生实质性的作用，也不会影响所收集数据的价值。

方案违背（Protocol violation）

方案违背是偏离IRB批准的方案的一种，它可影响到受试者的权益，安全性和获益，或研究数据的完整性，精确性和可靠性。

这里可以看得出来，方案PV是PD的一种，PV比PD严重，就像SAE和AE一样的关系。

PD和PV的区别是严重程度或是否影响受试者的权益，安全性和获益，或研究数据的完整性，精确性和可靠性。

常见的方案偏离PD形式

2.1 检查/检验缺失

检查/检验缺失是指受试者未按方案要求进行相应的检查、检验，是最常见的 PD。

此类 PD 的严重程度视方案而定。如某慢性阻塞性肺病项目需要排除结核阳性患者，受试者未进行结核检验就已入组并用药，补测后若发现患者结核检验结果为阳性，则属于重大 PD。

如果为常规实验室检测，那么缺失的检查/检验不影响受试者入组、排除及随机分层等情况，则属于常规PD。

在笔者管理项目上报的258条PD中，涉及检查/检验缺失的PD共计93条，占比为36.05％。导致此类PD的主要原因如下：

（1）受试者原因——患者在进行大便常规检查时未按要求操作，致使某些结果未检出（共计1条，占此类 PD 的 1.08％）。

（2）研究者原因——①研究者对方案不熟悉，漏开了相应的检查/检验（共计87条，占此类PD的93.55％）；②研究者开具了相关的检查/检验，研究护士也按方案采样，但送样时漏送，导致某结果缺失（共 计3条，占此类PD的3.22％）。

（3）其他原因——血生化和血糖原本只需要1份血样即可出具血生化和血糖检测结果，后因检验科更新系统，血生化检测和空腹血糖检测需要采集2管血样送检，但专业科室只采血1份，导致血糖结果缺失（共计2条，占此类PD的2.15％）。

2.2 访视缺失

访视缺失是指受试者未按照试验方案要求来院随访，此类PD的严重程度视方案而定。

若此次访视需要检查/检验的某些关键指标涉及受试者中止或退出临床试验、二次随机用药等，则属于重大PD。

如某卵巢癌项目需要在用药6个周期后进行二次随机分组，若此次受试者访视缺失就属于重大PD。

在笔者管理项目上报的258 条 PD 中，涉及访视缺失的 PD 共计 36 条，占比为13.95％。导致此类 PD 的主要原因如下：

（1）受试者原因——患者因自身原因不能按时来院随访（共计14条，占此类PD的38.89％）。

（2）研究者原因——研究者工作疏漏致受试者访视缺失（共计1 条 ，占此类PD 的 2.78％）。

（3）其他原因——受外界不可抗力的影响，如受疫情影响，部分受试者因所处地区疫情管控封锁，不能按照窗口期时间来院随访（共计 21 条，占此类 PD 的58.33％）。

2.3 访视超窗

访视超窗是指受试者未按照试验方案要求的时间返院，是较为常见的PD。

在笔者管理项目上报的258条PD中，涉及访视超窗的PD共计29条，占比为11.24％。导致此类PD的主要原因如下：

（1）受试者原因——患者因自身原因不能按时来院随访（共计20条，占此类PD的68.97％）。

（2）其他原因——受疫情等外界不可抗力的影响，不能按照窗口期时间来院随访（共计9条，占此类PD的31.03％）。

2.4 检查/检验超窗

检查/检验超窗是指受试者检查、检验结果超过试验方案规定的窗口期。

在笔者管理项目上报的258条PD中，涉及检查/检验超窗的 PD 共计 6 条，占比为 2.33％。导致此类PD的主要原因如下：

（1）受试者原因——因受试者访视超窗，导致规定的检查/检验不能按时完成（共 计1条，占此类PD的16.67％）。

（2）研究者原因——①研究者对试验方案不熟悉，漏开了相应的检查/检验（共计4条，占此类PD的66.67％）；②受试者虽然在入组前做过相关检查/检验，但超过了入组规定的期限，研究者出于对受试者安全性及伦理的考虑，决定直接采用已有的结果（共计1条，占此类PD的16.67％）。

2.5 试验药物使用及剂量

在笔者管理项目上报的258条PD中，涉及试验药物使用及剂量的PD共计28条，占比为10.85％。导致此类PD的主要原因如下：

（1）受试者原因——未按试验方案规定的剂量使用药物，出现药物漏服、多服的情况（共计15 条，占此类 PD 的 53.57％）。

（2）研究者原因——研究者对方案不熟悉（共计13条，占此类PD的46.43％）

例如方案规定，患者出现某种不良事件（adverse event，AE）且严重程度分级为4级时，需要停用药物，但研究者仍开具试验药物并给患者使用；

又如方案规定，连续停用药物2次以上的受试者应退出研究，但研究者在实际过程中未通知受试者出组；再如方案规定，试验过程中试验药物的剂量只能下调，但研究者在受试者AE改善后却将药物剂量调整为原始剂量。 

2.6 药品超温/温度缺失

药品管理是临床试验的重要环节。在笔者管理项目上报的258条PD中，涉及药品超温/温度缺失的PD共 计21条，占比为8.14％。导致此类PD的原因主要如下： （1）研究者原因——药品管理员取药时打开冰箱的时间过长（共计 17 条，占此类 PD 的 80.95％）。（2）其他原因——温度计损坏导致某时段温度缺失（共计4条，占此类PD的19.05％）。

2.7 生物样本采集和处理

生物样本采集和处理为临床试验的关键环节，其采集和处理的规范性直接影响临床试验的主要、次要疗效指标结果的准确性，进而影响受试者的安全性。

在笔者管理项目上报的258条PD中，涉及生物样本采集和处理的PD共计13条，占比为5.04％。此类PD主要包括样本离心时间过长、静置时间不符合要求、采集时间超窗、采集点漏采、超温等。导致此类PD的原因主要如下：

（1）研究者原因——①研究者安排受试者随访时没有考虑样本采集护士的排班情况，将多个受试者的随访时间安排为同一天的同一时段，导致生物样本采集超窗（共计8 条，占此类 PD 的 61.54％）；②授权的研究护士、临床研究协调员（clinical research coordinator，CRC）等对生物样本采集相关标准操作规程（standard operating procedure，SOP）及操作手册不熟悉，导致生物样本采集超窗、采集点漏采（共计4条，占此类PD的30.77％）。

（2）其他原因——样本采集后，贮藏过程中超温（共计1条，占此类PD的7.69％）。

2.8 使用违禁药

使用违禁药是指受试者在组期间，使用试验方案中明确禁止的药物，属于重大 PD。在笔者管理项目上报的258条PD中，涉及使用违禁药的PD共计11条，占比为4.26％。导致此类PD的原因主要如下：

（1）受试者原因——受试者在其他科室或外院复诊，复诊医师按照诊疗常规开具相关药物（共计9条，占此类PD的81.82％）。

（2）研究者原因——研究者对试验方案不熟悉，对违禁药的范围不清楚，故开具了相关药物（共计2条，占此类PD的18.18％）。

2.9 知情同意书签署

知情同意书签署应严格按照GCP及试验方案执行，新版本知情同意书经过伦理审查后，研究者应及时让在组受试者签署，筛选失败的受试者所签署的知情同意书也应保留在受试者文件夹中。

在笔者管理项目上报的 258条PD中，涉及知情同意书签署相关的PD共计7条，占比为2.71％。导致此类PD出现的原因均与研究者有关：

（1）研究者丢失了筛选失败的受试者所签署的知情同意书原件，仅留存了扫描件（共计 6 条，占此类PD的85.71％）。

（2）新版本知情同意书经过伦理审查后，研究者未及时与受试者签署（共计 1 条，占此类 PD 的14.29％）。

2.10 误纳

误纳是指受试者在不符合入组标准或者符合排除标准的条件下，被研究者错误地纳入某项研究的情况。此类 PD 相对较少，但严重程度高，属于重大 PD。

在笔者管理项目上报的 258 条 PD 中，涉及误纳的 PD 共计 4 条，占比为 1.55％。导致此类 PD 的原因主要与研究者相关：

（1）研究者对试验方案不够熟悉，审核入组时不够仔细（共计3条，占此类PD的75.00％）。

（2）患者的外院病历在本院系统中无法查询，研究者在询问患者病史时不够仔细，导致入组后才发现受试者违背了纳入标准（共计1条，占此类PD的25.00％）。

2.11 其他

在笔者管理项目上报的258条PD中，还存在因形式多样无法归纳的情况：2 例受试者日记卡漏填，占比为0.78％；2例受试者的生命体征收集超窗，占比为0.78％； 2例受试者在检验结果未出时就先获取了随机号，占比为0.78％；2例受试者的生命体征漏采，占比为0.78％；1例受试者的日记卡丢失，占比为0.39％；1例受试者的药物包装损毁，占比为0.39％。

方案偏离PD怎么处理

监查员在监查时，如果发现偏离方案时应做好记录。有的试验针对违反方案要求填写“违反方案记录表”，详细记录发现的时间、事件发生的时间及过程、原因及相应的处理措施，并通报伦理委员会及申办者

向伦理委员会报告PD，一般为每月1次定期报告，但当发生严重的方案违背时要求立即报告

引起PD的原因多样，如申办方原因、研究者原因、受试者原因、外界不可抗力因素等，导致临床试验质量降低。减少临床试验中PD的发生，需要申办方、研究者、CRC、受试者及监管部门多方努力学习并加以改善