在药物临床试验中，不良事件是评价试验药物安全性的重要指标。正确识别、评估、收集和报告不良事件对试验药物的安全性评价至关重要，这直接影响到试验药物的获批上市。2020年版《药物临床试验质量管理规范》（GCP）调整了不良事件的报告制度，强调了申办者对临床试验管理的总体责任，并提高了申办者进行药物试验安全警戒工作的要求。
在实际的临床试验中，会遇到各种令人头疼的问题，例如如何修正和补充错误或遗漏的AE记录，以什么名称报告AE，以及从何时开始收集AE等等。为了帮助各位临床研究人员更准确地记录和报告不良事件，我们收集了相关答案。
问题1
对于已经上报过总结报告的SAE，发现之前上报的内容有误需要修正，应该以什么样的形式修正？
回答
对于已经上报过总结报告的SAE内容有更新，应在正文中详细描述信息更正的前因后果，并以总结报告的形式遵照法规要求上报至药品监督管理部门、卫生行政部门及申办方。
【法规依据】
2020版《药物临床试验质量管理规范》（2020年7月1日起施行）第四章第二十六条：除试验方案或者其他文件（如研究者手册）中规定不需立即报告的严重不良事件外，研究者应当立即向申办者书面报告所有严重不良事件，随后应当及时提供详尽、书面的随访报告。
问题2
某肿瘤项目，在诊断为骨髓抑制的SAE 总结报告完成后，申办方要求将骨髓抑制拆分为中性粒细胞计数降低、白细胞计数降低、血小板计数降低等具体指标降低进行上报，这种情况需要上报随访报告还是总结报告？
回答
不建议将其拆分进行上报。
肿瘤项目的AE按照CTCAE来进行评估。CTCAE4.03以及CTCAE5.0中均有“骨髓细胞过少”的诊断，诊断优于指标改变，故不建议将其拆分重新上报，建议与申办方再次沟通。
【法规依据】
《药物临床试验安全评价·广东共识》（2018）3.1 不良事件名称的确定：不良事件的名称应该是医学术语，应优先使用医学诊断。即如果多项症状、体征和实验室异常值可称为或归属于一种疾病或者损害的表现，则将此作为一个不良事件。如无法明确诊断，则使用症状／体征。当后期诊断明确时，对记录进行更新，以诊断取代之前的症状／体征。
问题3
某项目，多个受试者日记卡无不适记录，但受试者回研究中心随访时却告知研究者某天某部位疼痛等不适，研究病历如实记录相应不适主诉AE。目前受试者已完成试验，请问日记卡与病历记录不一致的情况应当如何解决？
回答
1）就结果而言，这种情况并不涉及数据真实性问题，同时也不涉及AE的漏报，主要在于研究者观察和问诊比受试者自行记录的信息更仔细，两者并不冲突。但是鉴于多本日记卡都出现了这种情况，可能会质疑研究者对受试者教育不当。
2）研究者可以在后续病历中补充说明：研究者与受试者深入沟通，受试者告知自身不适主诉，但对于日记卡的记录部分理解有误，例如受试者以为日记卡中仅需记录与药物相关的不适；或受试者误以为只需要记录填写日记卡时身体是否出现不适等。
问题4
某肿瘤项目，研究者根据受试者喉咙痒、咳嗽的症状记录AE为“感冒”（感冒不属于医学诊断），经查看，CTCAE中类似的情况记录为“上呼吸道感染”，那么AE的名称应当如何记录呢？
回答
急性上呼吸道感染有狭义与广义之分。狭义的上呼吸道感染又称普通感冒；广义的上呼吸道感染是一组疾病，分为病毒感染与细菌感染。常见疾病包括普通感冒、流行性感冒、病毒性咽炎、喉炎、疱疹性咽峡炎、细菌性咽-扁桃体炎。根据病历，研究者根据受试者症状记录的AE名称为“感冒”，如果研究者无法区分此处的“感冒”与“病毒性咽炎、喉炎、疱疹性咽峡炎、细菌性咽-扁桃体炎等”的区别，就狭义而言，可以记录为“上呼吸道感染”。
问题5
项目组要求签署ICF时仍然持续的疾病记录为现病史，AE收集时限自签署ICF开始。受试者签署ICF前血脂升高，基线访视后血脂恢复正常。后续研究期间受试者多次反复发生血脂升高之后恢复正常的情况。请问这种血脂升高应如何记录？
回答
参考《药物临床试验安全评价·广东共识》（2018）对于反复发生的不良事件规定，由研究者判断反复出现血脂升高前后是否关联，1）如有关联，记录为现病史，并以最早出现血脂升高为开始时间；2）如无关联，根据方案要求，研究期间出现的血脂升高记录为AE。
【法规依据】
《药物临床试验安全评价·广东共识》（2018）：
3.2不良事件的开始时间：从安全性评价的保守原则出发，以“出现症状的时间”作为开始时间更不易遗漏安全信息或低估安全隐患。
7.2 反复发生的不良事件：对于一段时间内反复发生的不良事件，应考虑是否需要作为新的事件进行记录。1）如果前后是有关联的（属于之前不良事件的进展或者复发），建议作为同一不良事件进行记录，并结合之前的记录对严重程度进行说明（如药物导致的手足皮肤反应，可持续存在，但时轻时重）。2）如果前后并无关联的（如研究不同阶段出现的两次肺部感染），则分别作为单独的不良事件进行记录，并且尽可能在原始记录中提示受试者近期内曾出现过相似不良事件，以便申办者在处理报告时判断是否需要对报告进行合并。
问题6
根据《药物临床试验质量管理规范》（局令第3号）规定：不良事件（Adverse Event），病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。但方案规定：不良事件从签署ICF开始。既然还没用药，为什么签署ICF后到基线前需要记录不良事件呢？
回答
通常情况下，申办者为了收集更全面的安全性信息，要求自签署ICF开始收集不良事件，以便与基线对比，更密切地监测不良事件进展，后续可以更好地加强试验风险管理。另外，方案规定的AE收集时限涵盖了《药物临床试验质量管理规范》（局令第3号）于AE的时间定义，两者并不冲突。
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