2023年11项值得关注的顶级临床试验

2022年生物制药面临了疫情导致的全行业放缓和后期临床试验的失败以及监管压力，熬过了艰难的一年。Carrie Arnold团队通过采访多位前沿专家，总结出2023年11项值得关注的顶级临床试验（表1）。

NO.1 糖尿病药物Exenatide

用于治疗帕金森病的研究

药物：

Exenatide，目前被应用于第二型的糖尿病治疗上，它的分子序列和小肠细胞所分泌的GLP-1十分相似，故能和胰岛细胞上的GLP-1受体结合，刺激高血糖时胰岛素和空腹时升糖素的分泌以维持血糖平衡。而在脑细胞上也发现有相同的受体，因此Exenatide近期被广泛应用在针对退化性神经疾病的研究上，如帕金森氏症（PD）、阿茲海默症等。

临床阶段：

Phase 3

临床试验背景：

伦敦大学学院研究人员通过一项涉及60名参与者的双盲安慰剂对照试验，表明Exenatide可能是一种“神经保护”药物，即阻止 PD 中神经细胞死亡的药物。因此，下一步是确认这种“神经保护”作用，并观察这种作用是否可以在包括更多参与者的多中心环境中重现。一个重要的目标是探索当治疗持续超过 96 周时，任何积极影响是否保持不变或增加。为了探索这一点，正在进行一项随机、双盲、平行组、安慰剂对照的Exenatide 3 期试验。

推荐人：

Roger Albin，神经病学教授，也是密歇根大学医学院神经病学系运动障碍诊所的联合主任

推荐理由：

作为一种已广泛用于老年患者的再利用药物，Exenatide具有很大的优势。该药物具有合理的临床前数据和一些有希望的2期数据，其治疗帕金森病的3期试验是非常有吸引力的试验。如果有一个积极的结果，它就可以以一种非常实用的方式真正应用于临床实践。

NO.2 抗体药物偶联物

Mirvetuximab soravtansine

应用于卵巢癌的治疗

药物：

Mirvetuximab soravtansine，一种由叶酸受体α（FRα）结合抗体、可裂解连接物和Maytansinoid有效载荷DM4（一种强效的微管蛋白靶向剂）组成的第一类抗体-药物偶联物（ADC），用于灭杀目标癌细胞。

临床阶段：

Phase 3

临床试验背景：

该药物于2022年11月14日获得美国食品和药物管理局 (FDA) 的用于铂耐药卵巢癌加速批准，其依据是一项单臂试验的结果，该试验纳入了106名铂耐药卵巢癌患者，这些患者的肿瘤具有高叶酸受体-α表达，并且接受过多达三种先前方案的治疗，其中至少一种包括贝伐单抗（Avastin）。为了使药物从加速批准转变为常规批准，需要进行验证性试验以确认目标药物的整体安全性和有效性。3 期确认试验的初步结果预计将于2023 年初得出。

推荐人：

Robert L. Coleman，US Oncology Research 的首席科学官

推荐理由：

Mirvetuximab soravtansine 是一种抗体药物偶联物 (ADC)，已经被用于治疗几种实体瘤和液体瘤，但这是第一次用于治疗卵巢癌。Mirvetuximab Soravtansine有望改变FRα高表达、铂类抗性卵巢癌患者的标准治疗选择。期待这款疗法能够获得更好的试验结果，尽快获得批准并应用于临床，造福更多患者。

NO.3 用于肌营养不良症的

CRISPR-Cas9疗法

药物：

GenPHSat，一种自体产品，使用人类干（肌肉）细胞，从患者身上获得并在移植前在体外使用 CRISPR-Cas9 和其他技术进行基因编辑，目标是通过使用“修正的”干细胞，肌肉可以在肌营养不良症中重建。

临床阶段：

Phase 1/2

临床试验背景：

肌肉萎缩症是一组大约50种不同的疾病，这些疾病会导致年轻人和儿童失去行走或呼吸的能力，并在几年内使他们只能坐在轮椅上。科研人员正在研究能够重建肌肉的校正肌肉干细胞，将在一项名为 bASKet 的试验中对此进行测试。

在该项试验中，有两个主要问题。首先是关于安全。科研人员希望看到患者没有发生任何使疾病恶化的事情，例如编码肿瘤抑制基因的基因被打开。进行了各种临床前安全测试以排除这种可能性。第二个问题是关于临床改善，这是监管机构要求做的事情。科研人员希望在于2023年6月和2023年7月开始治疗患者后的几个月内获得第一批数据。

推荐人：

Simone Spuler，bASKet临床试验负责人

推荐理由：

肌肉干细胞是唯一可以再生肌肉的细胞。对于因遗传原因导致肌肉萎缩的遗传性肌营养不良症患者，这些干细胞携带突变，但现在可以使用 CRISPR-Cas9和其他工具纠正这些突变。纠正肌肉干细胞意味着可以重建肌肉，这在以前的这些肌营养不良症中是不可能的。GenPHSa疗法是一种突破。

 NO.4 对接种HPV疫苗女性

进行宫颈癌筛查的研究

手段：

HPV DNA检测和液基细胞学筛查

临床阶段：

基于人群的随机试验

临床试验背景：

针对人乳头瘤病毒 (HPV) 的预防性疫苗于15年前首次推出，可保护女性免受宫颈癌的侵害，现在大多数高收入国家的年轻女孩都定期接种疫苗。随着时间的推移，更多在女孩时期接种疫苗的女性需要接受宫颈癌筛查，因此了解在接种人群中最有效的筛查方法非常重要。

推荐人：

Karen Canfell，澳大利亚癌症委员会癌症筛查和免疫委员会的主席

推荐理由：

该试验很重要，因为它是国际上第一个评估在大量接种 HPV 疫苗的人群中进行初级HPV筛查的大规模随机对照试验。二次随机化的结果将评估管理HPV阳性女性的新方法，这对于正在过渡到主要HPV检测的宫颈筛查计划非常重要。COMPASS试验还在评估新的下一代 HPV 检测平台和分流检测技术，有望在项目层面提高HPV检测的整体性能。

NO.5 地中海饮食减肥法

手段：

地中海饮食，一种以希腊、意大利等地中海沿岸国家的传统菜肴为主的低热量饮食方式。

临床阶段：

Phase 3

推荐人：

Jordi Salas Salvadó，西班牙Rovira i Virgili大学的杰出营养学教授

推荐理由：

目前没有研究表明，通过减少能量的健康饮食和身体活动来减轻和维持体重可以降低超重或肥胖人群患心血管疾病的风险。假设以传统地中海饮食为基础的旨在减肥的强化生活方式干预计划是实现超重和肥胖成年人减肥的可持续长期方法，并且所实现的生活方式将对心血管疾病产生有益影响。该临床试验结果将对健康减肥具有积极的指导价值。

 NO.6 Fexinidazole应用于

昏睡病的安全治疗

药物：

Fexinidazole，一种5-硝基咪唑衍生物，抑制DNA合成，是第1个治疗人类非洲锥虫病（human African trypanosomiasis，HAT）或称昏睡病（Sleeping Sickness）的全口服制剂。

临床阶段：

Phase 2/3

推荐人：

Olaf Valverde ，非洲人类锥虫病小组的临床项目负责人

推荐理由：

T. brucei rhodesiense是高度人畜共患的，它在非洲东部和南部流行，发展迅速，如果不加以治疗，可在数周至数月内导致死亡。几十年来，流行国家的医生通常只能使用美拉胂醇来治疗昏睡病，美拉胂醇是一种砷衍生物，毒性很强，导致 5% 的患者死亡。该临床试验正在评估Fexinidazole对T. brucei rhodesiense引起的昏睡病的疗效，并与现有药物美拉胂醇和苏拉明的疗效进行比较。完整的结果将于2023年提交给欧洲药品管理局，希望能够得到好评。

NO.7 Digoxin对转移性乳腺癌

女性循环肿瘤细胞簇(CTC) 影响研究

药物：

Digoxin，一种中效强心苷类药物，能有效地加强心肌收缩力，减慢心率，抑制心脏传导。

临床阶段：

Phase 1

推荐人：

Nicola Aceto，苏黎世联邦理工学院分子肿瘤学副教授

推荐理由：

超过90%的癌症患者在发生转移时死亡，这是一个悬而未决的大问题。科研人员最近发现，转移主要由循环肿瘤细胞簇 (CTC) 驱动，这些肿瘤细胞是脱离现有肿瘤、在血流中循环然后转移的多细胞聚集体。这一发现挑战了转移领域的普遍教条。科研人员还发现有些药物（例如地高辛）能够解离这些细胞并溶解细胞簇，从而在临床前模型中关闭转移。现在已经建立了一个小型的 1 期试验来证明机制。如果试验成功，科研人员将致力于优化簇解离药物，实现一种旨在阻止癌症扩散的新型癌症治疗方式。

No.8 Lecanemab

治疗阿尔茨海默病

药物：

Lecanemab，一种抗β淀粉样蛋白（Aβ）单克隆抗体，能与Aβ聚合体结合，并且促进它们的清除。它具有改变疾病病理，缓解疾病进展的潜力。

临床阶段：

Phase 3

推荐人：

Allan Levey，埃默里大学医学院神经学系教授兼系主任

推荐理由：

在阿尔茨海默病中，全行业多年来一直关注基于淀粉样蛋白的疗法，但仍缺乏疾病缓解的证据。一项为期18个月、多中心、双盲、3 期试验结果表明，在 18 个月时，Lecanemab 减少了早期阿尔茨海默病中淀粉样蛋白的标记物，导致认知和功能指标的下降程度低于安慰剂，但会导致不良事件。需要更长时间的试验来确定 lecanemab在早期阿尔茨海默病中的疗效和安全性。当更多积极数据和分析在2023年发布时，将更有助于拓展阿尔茨海默病的治疗路径。

 No.9 mRNA-1273(Moderna)疫苗

在成人HIV感染者中COVID-19的疗效

药物：

mRNA-1273，一种抗新型冠状病毒的信使核糖核酸（mRNA）疫苗，可针对病毒的刺突蛋白发挥作用。

临床阶段：

Phase 3

推荐人：

Glenda Gray，南非医学研究委员会的主席兼首席执行官

推荐理由：

这项研究包括 8 个国家 50 家诊所的 14,500 名参与者，评估了 Moderna 疫苗对艾滋病病毒感染者和其他增加重症 COVID-19 风险的合并症患者的相对疗效。研究迫切需要确定免疫功能低下人群的感染和病毒清除特征。预计在 2023 年得出的结果可以表明感染 HIV 的成年人以及患有其他可能使他们面临重症 COVID-19 风险的健康状况的成年人需要多少剂疫苗。同时希望2023年公布这些结果时，也能让公众知道原始的 Moderna 疫苗是否不如新的二价疫苗。

No.10 镰状细胞病基因编辑疗法

药物：

CTX001，一种基于CRISPR/Cas9技术的基因编辑疗法，通过在体外对患者的造血干细胞进行改造，使红细胞中产生高水平的胎儿血红蛋白（HbF）。

临床阶段：

Phase 1/2/3

推荐人：

Luigi Naldini，圣拉斐尔大学医学院细胞和组织生物学以及基因和细胞疗法教授，也是意大利米兰圣拉斐尔电视马拉松基因疗法研究所的科学主任

推荐理由：

这是一项针对严重镰状细胞病患者的单臂、开放标签、多中心、单剂量 1/2/3 期研究，该研究正在评估使用 CRISPR-Cas9 修饰（自体）人类 CD34+ 干细胞输注的有效性和安全性，值得关注的是患者至少12个月内没有出现血管闭塞危机。在不出现不良事件的情况下验证移植物的长期稳定性和安全性至关重要。此外通过引入更长序列的编辑来纠正基因突变，这在临床上尚未实现。此次临床研究是对CRISPR-Cas9 基因编辑方法治疗遗传疾病的进一步验证。

 No.11 新型筛查方法

减少前列腺癌过度筛查的危害

手段：

PSA、激肽释放酶组、MRI 和前列腺活检

临床阶段：

基于人群的随机试验

推荐人：

Anssi Auvinen，芬兰坦佩雷大学健康科学教授

推荐理由：

标记 PSA（前列腺特异性抗原）检测手段充满了矛盾，因为前列腺癌可导致 PSA 水平升高，但许多非癌性状况也会导致PSA水平升高。前列腺特异性抗原检测可检出血液中的前列腺特异性抗原水平较高，但不能提供前列腺疾病的精确诊断信息。该项目引入了一种新的筛查概念，可最大限度地减少过度诊断和过度治疗。如果研究假设得到肯定，则为前列腺癌筛查开辟新道路。

虽然困难重重，但2023年仍然有值得期许的11项临床试验值得关注