多中心临床试验的行动指南

通常把有多名研究者在不同研究机构内参加并按同一试验方案要求用相同的方法同步进行的临床试验称为多中心临床试验。

近年来，药物研发日益趋于全球化，用于药品注册的国际多中心药物临床试验，已经从人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)区域拓展到非ICH区域。

药物多中心临床试验，是一种共享资源的开发模式，可以减少不必要的重复临床试验，缩短药品上市延迟，提高患者获得新药的可及性。

1 多中心临床试验特点

一般来说，多中心临床试验具有以下特点：

① 在较短的时间内收集较多的受试者。

临床试验要有一定数量的受试者参加以满足临床试验的科学要求，而一所研究机构所能收集到的受试者的数量总有一定限制， 但临床试验规定有一定的完成期限，希望尽早完成。试验规模大、受试者人数多、试验期限紧的试验必然采取多中心的形式。

② 多中心试验可以有较多的受试者人群参与，

涵盖的面较广，可以避免单一研究机构可能存在的局限性，因而所得结论可有较广泛的意义，可信度较大。

③ 多中心试验有较多研究者的参与，

相互合作，能集思广益，提高临床试验设计、执行和解释结果的水平。从科学性出发，要求临床试验的均一性，减少内部的差异，多中心试验增加了发生这一方面问题的机会。

因为研究者人数越多，各研究者对试验的认识、经验和技术水平的差别很容易存在；研究机构越多，各机构的设备条件、工作常规也可能有差别，不同研究机构所收治的病人的背景，如民族、文化水平、生活方式会有偏向和差别，众多的差别都能影响临床试验的均一性，增加了试验的复杂性。

要进行多中心试验，就必须尽量设法减少各种差别，或减少差别所产生的影响。实际上，大多数临床试验不是一个研究机构所能完成，因此，大多数临床试验是多中心试验。按我国的规定，每一种新药的临床研究医院不得少于3所，这从规章上指明了新药研究必须是多中心试验。

2 多中心临床试验设计

应考虑由于多中心试验具有以上特点，其计划和实施也有特殊的要求，尤其是组织管理方面。多中心试验的规模大小、参加单位多少、试验时间长短差别很大，大至涉及数万病例、历时数年的大规模国际临床试验，小至三个单位、病例数十或近百、历时数周或数月的临床验证，其组织管理要求也不一样。

对于小规模临床试验，一般由主要研究者主持组织各参加研究机构的主要研究者成立中心组或研究者会议。临床试验中的重要问题如研究方案的确定、进度的掌握、中期检讨、最后总结均由此组讨论、协商、决定。研究中的统一规格和统一行动是讨论和决定的重要内容。

① 研究方案及其附件必须考虑到多中心的特殊性，按其要求进行设计。

② 研究方案及其附件要由各参加的研究机构的主要研究者共同讨论以后确定，然后以书面方式予以确认。

③ 研究方案及其附件要由伦理委员会讨论通过并做出书面同意后方能执行。

多中心试验涉及一个以上研究机构，因而涉及各研究机构的伦理委员会。原则上研究方案及其附件要由伦理委员会讨论通过并做出书面同意。

在实际中可能会遇到两种情况。一是各个研究机构的伦理委员会对事物的认识和考虑会有不同，可能多数研究机构的伦理委员会同意研究方案及其附件，而个别研究机构的伦理委员会持不同意见或不给予赞同意见，此种情况下研究者可以多做解释，争取理解。

但如仍得不到同意，则该研究机构只能不参加该有关临床试验。另一种情况是可能个别研究机构尚未建立伦理委员会，此时以该临床试验的主要负责单位的伦理委员会的同意意见和批件作为覆盖性的措施，也是一种变通办法，但这种办法不适用与上述有伦理委员会且已有不同意见的情况。

④ 临床试验要在各研究机构同步进行，因此应规定各个研究机构中第一例受试者入组时间和最后一例受试者入组和完成时间。这可以使临床试验在一定时间内完成， 也使各研究机构不致于因为时间相差大而影响其相互的一致性。

⑤ 统一随机化，病人经筛选后将其资料传至随机中心，由随机中心派定随机号。这种做法在有条件选用治疗的随机分配时更为重要，但需要有较好的联系条件如传真、电话。如是对照试验，则每一单位内的病例应保持按对照的要求进行随机分配。

⑥ 多中心试验必然在多个研究机构中有较多研究者参加，除每一研究机构的主要研究者外，更多的是协助主要研究者进行临床试验的研究者。

为使众多的协助研究者对研究中的临床试验有一个共同的认识， 在执行临床试验中有统一的行动， 除了各研究机构的主要研究者在制定研究方案时统一认识外， 还要求按照研究方案对协助研究者进行培训，使他们按同一标准来执行研究方案中的每一个具体细节。在培训中要特别强调严格遵循方案，减除任何随意的行为。

在这里参加培训的人员希望包括所有参与该临床试验的人员，如医师、护士、药师、检验人员等。

⑦ 多中心试验中采用的评价安全性和疗效的方法必须统一。这里所说的方法包括实验室检查和临床检查方法，范围很广泛，从常规的血、尿检查，生化指标，肝肾功能，X线、心电图，到特殊的形态和功能检查。所有检查都有方法、试剂、材料、正常值范围等方面的问题。

⑧ 多中心试验中各中心在试验时产生大量数据，这些数据应该传送到一个数据处理中心进行统一管理，包括查询、核对、储存，最后进行分析。⑨ 在多中心试验中，监查员的作用更为重要，监查员要统一培训，定期汇报和交流；目的是保证各中心严格按方案执行，对严重违背方案者及时上报。

3 多中心临床试验实施要完善组织机构

对于规模大、参加的研究机构较多的临床试验，则要设立各级组织，包括执行委员会、工作委员会等。实施过程中，执行委员会、指导委员会和工作委员会的任务涉及面较广，另三个委员会则偏向于专业性，其工作要与前三个委员会相联系。

① 执行委员会(exective committee )这是一项临床试验总的管理组织，其成员要研究者及其学术顾问，掌管临床试验的重大决策，包括对内和对外各种学术的和非学术的事务。人数一般在10人左右，视需要而定。

② 指导委员会 (steering committee )这是一项临床试验学术方面的管理组员包括执行委员会的成员，各参加国或地区的负责人–协调者，人数可以较多。

③ 工作委员会(Operations committee )这是贯彻执行临床试验的主要组织，在临床试验中设立此组织， 其成员包括主要研究者和来自申办者的代表，研究对内和对外各种学术的和非学术的事务，人数不超过10 人。

④ 数据监测委员会(data monitoring committee )在大规模试验中，数据都会传给一个独立的数据处理中心，数据监测委员会定期监测和分析数据的变化。⑤ 安全性监测委员会(safety mo nitoring committee )负责对收集到的不良事分析。

⑥ 终点委员会(endpoint committee )负责对试验的病例中达到终点状况的监测，从而判断试验是否终止、继续或延长。

【参考资料】

1.国家食品药品监督管理总局《国际多中心药物临床试验指南（试行）》