临床研究过程中健康受试者管理的常见问题

本文从一期临床研究过程中健康受试者管理出现的一些常见问题出发，结合具体工作经验，探讨健康受试者管理的措施，提高受试者管理效率以及一期药物临床试验质量。

本文结合北京大学第一医院受试者管理过程中的工作经验以及与国内同行就受试者管理问题进行的专业交流，对目前一期临床试验中受试者管理出现的一些问题进行分析、探讨。

1.试验过程中问题及对策

1.1 给药前入排标准再次确认

目前大多数研究中心都能够认识到受试者给药过程的重要性，能够保证受试者按照方案和SOP 的规定正确服用药物，但是对于受试者筛选后到给药前这段时间的管理也不容忽视。

受试者入住Ⅰ期病房前，很多研究中心都会进行物品检查。香烟、打火机、食品、饮料等在物品检查时经常发现，应视情况予以没收或单独存放。但是如果物品检查时发现受试者携带某种药物，这个时候对于药物的处理并不仅仅是单独存放或没收，应针对携带药物的适应证进行仔细问诊。

曾经某试验受试者入住研究中心前服用了复方乙酰水杨酸片和氨咖黄敏胶囊，入院问诊否认近期使用药物，物品检查时也并没有发现受试者携带药物，但该研究过程中需要做血小板聚集试验，发现该受试者给药前及给药后的检测值都很异常，再次问诊确认受试者才承认因自觉感冒，入住之前在家中自行服用了药物，只能退出试验。

大多数情况下，对于携带药物的受试者不建议纳入。给药前，其他一些情况也有可能引起筛选合格的受试者无法入组，应引起重视。某些对吸烟有严格要求的试验，方案要求受试者入住时进行烟筛，曾有受试者因自己入住前吸烟或者吸了二手烟导致烟筛不合格。

也有方案会要求受试者在入院时进行药物滥用尿液筛查，曾有药物筛查不合格，仔细询问受试者并没有药物滥用史，但在入住研究中心之前1d吃过火锅，可能导致了其药物筛查阳性。但是对于筛查阳性的受试者，即使可以找到可能的原因还是建议不能入组。

1.2 备选受试者

一期临床试验通常都是按照方案规定，受试者以剂量组为单位批量入组。鉴于给药前受试者服用违禁药品，生命体征或心电图异常以及埋管不成功等情况时有发生。为了保证试验进度，目前大多数研究中心都会留有1 ～ 2 名备选受试者。

给药当日备选受试者往往不能参与给药而需要离开。因备选受试者已经入住并已经按照试验安排请好假或者做好了其他的工作和生活安排，因此受试者离开时往往情绪波动较大，极易出现纠纷。

因此，建议研究中心如果需要留取备选受试者时一定要在之前做好充分的告知，并在知情同意书、招募广告等文件写明。同时对于备选受试者应考虑给予合理的交通费、误工费等经济补偿。

1.3 入住研究中心期间

一期临床试验通常都需要受试者在研究期间禁烟酒、禁止服用药物以及一些能够影响药物代谢的食物。研究中心通过入院物品检查、提供标准餐等形式限制受试者携带或食用违禁物品。

但需要特别注意的是，现在网购或各种代跑腿的快递业务非常发达，对于受试者入住期间的人员探访和快递接受应加强管理，避免将试验不允许的物品带入Ⅰ期病房。

另外，自媒体时代网络媒体的发展也催生了“直播”、“网红”等各种新生事物。Ⅰ期临床研究的受试者大部分比较年轻，对新鲜事物的接受程度较高。

在Ⅰ期临床试验的管理过程中，曾发现有受试者在入住期间进行网络直播，侵犯了其他受试者的隐私。因此本中心在各个关键区域张贴禁止拍照的警示，在受试者入院教育时也加强对这方面的教育。

2.随访阶段问题及对策

2.1 不良事件( AE) 及合并用药的管理
某些Ⅰ期临床试验方案在受试者给药结束、药动学密集采血结束会安排出院，然后按照规定的时间进行随访。受试者出院到下次随访期间，自行就诊或购买药物的情况屡见不鲜。

曾有某受试者在出院期间因上呼吸道感染、发热就诊于北京郊区某诊所，在没有任何血液学检查的情况下，该诊所给受试者开具了酚麻美敏片( 泰诺) 、阿莫西林胶囊口服，并给予了头孢曲松钠、甲硝唑注射液、清开灵、赖氨酸阿司匹林静脉输液。受试者回访时否认离院期间有任何不适及合并用药，但血生化检查转氨酶明显升高，经多次详细问诊，受试者才承认曾在离院期间就诊，但并不清楚自己都使用了哪些药物。

后要求受试者返回该诊所，找到当事医生手写了当时就诊的处方，经仔细辨认才将合并用药辨识清楚。应在出院前对受试者交代清楚离院期间的注意事项，给受试者一个能在第一时间联系到研究者的联系方式。

告知受试者如在离院期间发生不良事件应第一时间联系研究者，由研究者判断并安排受试者进行不良事件相关的治疗。如病情紧急或因路程等问题，受试者需要就近就诊的，需要保存好相关的就诊记录。

2.2 生活习惯的管理

受试者离开研究中心期间，生活习惯的管理也尤为重要。受试者随访时通常都需要空腹抽血进行相应的试验室检查或药动学采血。曾有某降血脂药物临床试验，需要受试者随访时至少10h 空腹进行药代动力学( PK) 、药效动力学( PD) 抽血，某受试者随访时的血样样品经离心后发现为严重的乳糜血。

受试者随访入院时曾否认食用早餐，经研究者仔细询问，获知受试者因凌晨一点下夜班，曾食用方便面、卤菜等食物。因乳糜血有可能影响PK，PD 的检查，该血样做详细记录后，要求受试者第二天按要求空腹后补抽相应的血样，并记录为方案违背。

另外，受试者离院期间的某些生活习惯也会影响实验室检查结果。有受试者曾多次随访期间因剧烈运动引起肌酸激酶升高。还有受试者因随访之前没有好好休息，以及饮酒或者服用其他药物或保健品引起转氨酶升高。某些受试者因在随访前食用海鲜或动物内脏，引起尿酸大幅度上升。

还有受试者自认为参加临床试验失去了一些血液，离院后大肆进补，随访时发现三酰甘油明显升高。因各种原因，随访当天不能到或者不能准时到达的受试者大有人在。有的受试者到了约定时间没有到达，研究者给他打电话得知他还没有起床。还有受试者随访当天根本联系不上，后面通过各种途径联系上受试者表示因为家人不同意他继续参加研究。

各种原因随访时检查指标出现异常的受试者，往往需要再次回访，而这时往往部分受试者已离开北京，失访概率更高。受试者出院前，需要对受试者进行充分的出院教育，告知受试者各种注意事项及饮食要求。为了能够保证受试者如期准时随访，建议研究中心提前一天安排人员通过电话或短信、微信等形式提醒受试者注意事项，确认受试者能够准时参加随访。

3.结论

标准化受试者管理的各个环节是确保受试者安全和试验结果科学可信的基础。

医学的发展和进步离不开受试者尤其是健康受试者参与的临床研究。Ⅰ期临床试验健康受试者对于医药研究的奉献不容置疑。

研究者应通过在实践过程中不断发现问题并解决问题，积累经验，提高受试者管理效率以及Ⅰ期药物临床试验质量。